Glumiti je počeo sa samo osam mjeseci, s bratom blizancem Dylanom, i to na prijedlog njihove bake, Jonine Booth Wright, učiteljice glume, koja je i sama bila glumila. Cole i Dylan Sprouse isprva su dobijali uloge u reklamama za bebe i djecu, da bi se u vrlo kratkom periodu počeli pojavljivati i u televizijskim serijama i filmovima.

Budući da je Kalifornija, kada je riječ o dječjim pravima, poprilično striktna, osobito kada su djeca angažirana na filmu pa na setu moraju provesti puno sati, mnogi redatelji prednost daju blizancima, kako bi ih mogli 'izmjenjivati' na snimanju. Baš poput sestara Olsen, Mary-Kate i Ashley, koje je proslavila uloga u seriji 'Puna kuća', i Cole i Dylan Sprouse slavu su stekli zahvaljujući mnogobrojnim filmovima, od kojih je zasigurno najpoznatiji 'Tata od formata' iz 1999. godine s Adamom Sandlerom.

Zajednički angažmani potrajali su i iduće dvije godine, sve dok Cole nije dobio ponudu od NBC-ja da utjelovi Bena, sina Rossa Gellera, kojeg je glumio David Schwimmer, u humorističnoj seriji 'Prijatelji'. To je bilo prvi puta da dvojica braće nisu zajedno angažirana.

Upravo ta uloga obilježila mu je život, a od preslatkog plavokosog dječačića, Cole Sprouse postao je 26-godišnjak crne kose kojem je gluma i dalje ostala najvažnija stvar u životu. S bezbroj raznih nagrada na polici, Cole je napokon 2016. godine dobio još jednu ulogu koja će mu obilježiti glumačku karijeru - onu Jugheada Jonesa u omiljenoj tinejdžerskoj seriji 'Riverdale'.

Osim glumom, Cole se bavi i modelingom, a za razliku od njega, 15 minuta stariji Dylan Sprouse nije imao tolikog uspjeha u karijeri. Iako i sam i dalje glumi, nije ostvario nikakvu značajnu ulogu, a javnosti je zanimljiviji zbog svoje veze s manekenkom Barbarom Palvin, s kojom obilazi crvene tepihe. Ipak, dobio je priliku od pjevačice Camile Cabello i postao glavna zvijezda njezinog spota za pjesmu 'Consequences'.